Título Tesis: “DISEÑO, SÍNTESIS Y EVALUACIÓN BIOLÓGICA DE COMPUESTOS DERIVADOS DE 2-BENCILOXI-2-FENILETILAMINA COMO POTENCIALES INHIBIDORES DEL TRANSPORTADOR DE SEROTONINA TIPO HUMANO (HSERT)”
Profesor (a) Guía: Edwin Pérez / Angélica Fierro
Defensa de Tesis Doctoral: 26 de noviembre del 2021
Resumen
El transportador de serotonina (SERT) representa un importante blanco terapéutico en desórdenes psiquiátricos como depresión y ansiedad, siendo el uso de inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS/SSRIs) el tratamiento farmacológico de primera línea para estos trastornos. En la búsqueda de nuevos compuestos con potencial terapéutico, se encuentran los derivados de β-alcoxi-β-feniletilamina, anteriormente evaluados en receptores de monoaminas e inhibidores de la enzima monoamino oxidasa. Dada su importancia farmacológica, se han empleado diferentes rutas de síntesis para su obtención. Particularmente, la reacción de aminooxigenación específica de estireno catalizado por cobre desarrollada por nuestro grupo ha tenido como utilidad la preparación de derivados de 2-benciloxi-2-feniletilamina. Dada su similitud estructural con fluoxetina, y considerando información adicional proveniente de estudios in-silico, descripción de relaciones de estructura-actividad (SAR) de inhibidores comerciales, el trabajo de tesis doctoral compila resultados del síntesis, evaluación biológica y estudios computacionales de compuestos derivados de 2-benciloxi-2-feniletilamina con actividad inhibitoria en hSERT.
El trabajo de síntesis consistió en la obtención de 32 nuevos derivados de 2-benciloxi-2-feniletilamina empleando tres diferentes rutas sintéticas: 1) Aminooxigenación de estireno, 2) Aminobromación y 3) Síntesis y apertura de aziridinas catalizadas por cobre.
La evaluación biológica de los derivados en hSERT se realizó mediante dos metodologías. La primera consistió en el empleo de APP+ (sustrato fluorescente), obteniendo resultados iniciales sobre su actividad inhibitoria. La segunda metodología consistió en la determinación del mecanismo de acción y cuantificación de la actividad inhibidora mediante co-expresión de canales de calcio sensibles a voltaje. Por medio de estos ensayos se comprobó que los derivados de 2-benciloxi-2-feniletilamina actúan como bloqueadores selectivos de hSERT frente a hDAT y hNET.
Finalmente, como complemento a los datos experimentales se realizaron estudios de acoplamiento molecular, donde se observó que los derivados de 2-benciloxi-2-feniletilaminas interactuarían de manera similar a Fluoxetina. La adición de sustituyentes voluminosos como bromo y yodo favorecen las energías de unión mediante interacciones tipo van der Waals, sin observar diferencias significativas entre enantiómeros.