Título Tesis: “Síntesis de 2-arilbenzimidazolquinonas. Evaluación como agentes antichagasicos y/o antitumorales”
Profesor (a) Guía: Ricardo Tapia
Defensa de Tesis Doctoral: 4 de abril del 2018
Resumen
Los compuestos heterocíclicos son de gran interés en la química medicinal y en la búsqueda de nuevas moléculas bíoactivas para su uso potencial en la industria farmacéutica. Entre éstos, los compuestos heterocíclicos nitrogenados y en especial, aquellos fusionados a un núcleo quinónico, presentan una amplia gama de actividades biológicas tales como, antiviral, antihistamínica, antiulcerosa, antihipertensiva, antifúngica, antiparasitaria, antiemética y anticáncer entre otras. Sin embargo, considerando la poca especificidad y efectos secundarios tóxicos que presentan algunos fármacos frente a varias enfermedades, existe hoy en día un permanente interés por la obtención de drogas alternativas más eficientes. En este contexto, el objetivo de esta tesis fue obtener 2-arilbenzimidazolquinonas convenientemente funcionalizadas diseñadas por modificación estructural del farmacóforo fenoxinaftoquinona.
De esta manera, se prepararon nuevas moléculas con propiedades antitumorales y antiparasitarias. Estos compuestos fueron obtenidos a partir de reacciones de ciclocondensación de 1,2-diaminobencenos con diferentes aldehídos, seguida de alquilación, oxidación y sustitución con rendimientos aceptables. Los compuestos sintetizados se evaluaron como agentes antiparasitarios contra Trypanosoma cruzi y antiproliferativos frente a 2 líneas neoplásicas (COLO-2015 y MCF7). La evaluación del efecto tripanocida de I frente a tripomastigote de T. cruzi presentó una potencia 15 veces mayor que nifurtimox y con una selectividad máxima de 11.
En general, los resultados obtenidos con todas las moléculas son prometedores frente a T. cruzi. Este efecto podría deberse a una acción multitarget de las moléculas sintetizadas, el cual está avalado por energías de afinidad favorables frente a tres enzimas (GAPDH, TcTR y TcNTR) resultantes del análisis teórico de relación estructura/actividad. La actividad antitumoral de los compuestos sintetizados fue baja, sin embargo frente a COLO-205 la molécula II presentó un IC50 de 6 μM y selectividad mayor que 100. Este efecto de citotoxicidad de II es importante y se corrobora por medio de energías de afinidad frente a NQO1. El efecto citotóxico frente a la línea celular MCF-7 fue bastante menor para todas las moléculas sintetizadas, con un valor de IC50 de 30 a 100 μM, por lo que resultan ser mas tóxicos que citotóxicos frente a esta línea celular.
