Título Tesis: “Diseño, síntesis, estudios de acoplamiento molecular y evaluación biológica de nuevos compuestos inhibidores de la vía de señalización hedgehog”
Profesor (a) Guía: Cristián Salas / Jaime Melendez
Defensa de Tesis Doctoral: 19 de diciembre del 2019
Resumen
Debido a que la activación aberrante de la vía de señalización Hedgehog (Hh) está relacionada con procesos de carcinogénesis, la inhibición de Hh ha surgido como una alternativa terapéutica para el tratamiento de una amplia gama de cánceres humanos, donde el receptor Smoothened (Smo) ha sido el principal blanco. Si bien algunos antagonistas de Smo han sido aprobados por la FDA para el tratamiento del carcinoma de células basales en etapas avanzadas de la enfermedad, en los últimos años, han surgido mutaciones en este receptor que confieren resistencia al tratamiento. Por esta razón, el desarrollo de nuevos antagonistas de Smo que superen este inconveniente, representa un desafío importante para la terapia del cáncer.
Del punto de vista químico, una de las características comunes que presentan los antagonistas de Smo, es la presencia de un sistema heterocíclico como núcleo. Por ello, a partir de diversas evidencias reportadas en bibliografía y trabajos previos de nuestro grupo de investigación, en esta tesis se diseñaron, sintetizaron y evaluaron biológicamente un conjunto de nuevas purinas 2,6,9-trisustituidas como potenciales agentes antitumorales.
La sustitución con fragmentos químicos específicas en el anillo de purina, permitió la identificación de moléculas que inhibieron en diferente grado la vía Hh y se logró identificar al compuesto 4s como un potente antagonista de Smo. Además, 4s fue capaz de inhibir con alta selectividad el crecimiento de un gran número de líneas celulares neoplásicas, siendo el principal tipo de muerte celular la apoptosis en estadios tempranos. De igual forma, 4s fue capaz de inhibir la expresión de genes propios de la vía Hh tales como Gli1 o Ptch y, antagonizar a Smo con un IC50 de 0,96 mM en ensayos de unión de BODIPY-ciclopamina. Los estudios de modelamiento molecular demostraron que 4s se localizó dentro del haz heptahélico de Smo en una zona altamente rica en electrones y fue capaz de establecer interacciones con residuos claves del bolsillo de unión al igual que lo hacen los fármacos antagonistas Smo, tales como vismodegib y sonidegib. Finalmente, ensayos “in vivo” lograron identificar a 4s como un potente agente antitumoral capaz de inhibir el crecimiento de un tumor de células de melanoma murino B16F10 y prevenir la metástasis pulmonar. De esta manera, 4s presenta un gran potencial para el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer dependiente de la vía Hh.