Título Tesis: "DESARROLLO DE INHIBIDORES DE ESTRUCTURA BENZOIMIDAZÓLICA DE LA ENZIMA HUMANA HIDROLASA DE AMIDA DE ÁCIDOS GRASOS (H-FAAH)"
Profesor (a) Guía: David Pessoa
Defensa de Tesis Doctoral: 24 de junio del 2021
Resumen
Durante los últimos años, el sistema endocannabinoide ha emergido como un tema muy relevante en la comunidad de investigadores, debido a la creciente evidencia científica que le atribuye un rol de suma importancia en la regulación homeostática y su involucración en diversas patologías de alto impacto social. El conocimiento de este sistema, constituido por los receptores cannabinoides, sus ligandos endógenos (AEA Y 2-AG) y las enzimas asociadas a su biosíntesis (NAPE-PLD) y degradación (FAAH y MAGL), ha dotado de herramientas neuroquímicas para el diseño de nuevos fármacos.
Basados en estos antecedentes, nuestro grupo de investigación se ha abocado al diseño de inhibidores de la enzima FAAH. El interés por este tipo de moléculas se debe a que los inhibidores de la FAAH generan un aumento específico de AEA en los tejidos donde los endocannabinoides son producidos, dando una respuesta más fina en términos de sitio-selectividad. Esto permite suponer que los efectos adversos asociados a la inhibición de FAAH, serían menores que los asociados a la activación directa de los receptores.
El trabajo consistió en la síntesis de 2 familias de compuestos, conteniendo a la estructura de un anillo de benzoimidazol asociado diversas arilpiperazinas y fenilpirimidinas sustituidas. El diseño se sustentó en el estudio 3D-QSAR realizado y publicado por nuestro grupo como parte de esta tesis. Junto a ello, se informa acerca del estudio de acoplamiento molecular de los compuestos con la proteína y su posterior evaluación como inhibidores de la enzima, obteniéndose 4 compuestos activos, siendo YV-19 el con menos IC50 = 3.04 µM. Finalmente, se evaluó el perfil de selectividad de las moléculas diseñadas resultando ser selectivas por FAAH.