Pablo Thomas Riveros

Título Tesis: “Diseño, síntesis y evaluación biológica de isosteros y derivados de l-butionina sulfoximina y naftoquinonas con potencial actividad tripanosomicida”

Resumen

El “mal de Chagas” es una de las tantas enfermedades endémicas presentes en el continente americano que es transmitido por el parasito Trypanosoma cruzi. Cada año mueren millones de personas a causa de ésta y otro número no menor, está en riego de contraerla. Los tratamientos existentes son escasos y poco eficientes, siendo sólo dos fármacos, nifurtimox y benznidazol, los utilizados. Sin embargo, debido a los efectos adversos y la baja efectividad en la etapa crónica de la enfermedad, se hace necesario la búsqueda de nuevas alternativas quimioterapéuticas.

Dentro de algunas nuevas estrategias terapéuticas, es interesante reconsiderar el papel que tiene la L-butionina sulfoximina (L-BSO) en mamíferos y parásitos. Este compuesto es capaz de inhibir la síntesis de glutatión y por consecuencia la de tripanotión (T(SH)2), un componente clave dentro de los mecanismos de defensa que posee T. cruzi frente al estrés oxidativo. Por esta razón, la combinación de L-BSO con agentes que induzcan formación de especies reactivas de oxígeno (ROS), como nifurtimox y benznidazol, ha sido considerado como un posible tratamiento más eficaz en el manejo de esta patología. En paralelo, en los últimos años, se han reportado un conjunto de quinonas heterocíclicas que poseen efecto tripanosomicida, muchos ellos de mejor potencia que los fármacos de referencia.

En función de lo anterior, esta tesis de doctorado se propuso aportar nuevas moléculas con potencial actividad tripanosomicida, que apunten a dos estrategias farmacológicas. Por un lado, nuevos análogos de L-BSO, que sean más eficaces en la disminución de los niveles de T(SH)2 y, por otra parte, nuevas quinonas heterocíclicas de mayor potencia que las estudiadas en nuestro grupo de investigación.

Los principales resultados de esta tesis indican que, algunos de los análogos de L-BSO sintetizados, lograron preliminarmente una disminución en los niveles de T(SH)2 en epimastigotes de T. cruzi, principalmente los compuestos I y II (Figura 1). Estos efectos fueron observados a concentraciones cinco veces menor que LBSO.

Por otro lado, los derivados de quinonas III y IV, mostraron los mayores efectos tripanosomicidas epimastigotes de T. cruzi, (IC50 = 1,72 y 6,04 M, respectivamente), comparados con nifurtimox (IC50 = 21,05 M). Además, ambos compuestos mostraron ser más selectivos hacia T. cruzi que células Vero, especialmente IV (Índice de selectividad: 32) e igualmente eficaces en la forma tripomastigote del parásito. Finalmente, a partir de la información estructural de los compuestos más activos, se propusieron algunas modificaciones químicas para obtener una nueva familia de quinonas, de las cuales se destaca la molécula V. Este derivado resultó ser un potente agente tripanosomicida en la forma tripomastigote (IC50 = 0,349 ± 0,089M) y con una alta selectividad hacia T. cruzi comparado con células RAW (IS = 84). Este último, se considera el resultado más significativo de esta tesis, lo cual valida la hipótesis acerca de aquellas características farmacofóricas que debe poseer un compuesto con núcleo de quinonas para poseer actividad tripanosomicida y selectividad. Con estos resultados, es posible plantear que serían muy útiles estudios de potenciación entre nifurtimox o benznidazol con los análogos de L-BSO o las 2-aminoarilquinonas.