Jhon Jairo López Villa

Título Tesis: “Diseño y síntesis de nuevos antagonistas competitivos selectivos al receptor nicotínico de acetilcolina (rnaco) subtipo α7”

Resumen

Recientemente se ha demostrado que la activación del RnACo subtipo α7 induce la proliferación y migración en varias líneas celulares cancerosas y además produce un efecto proangiogénico, lo que conlleva al crecimiento de tumores. Un tipo de compuestos poco estudiados son los antagonistas de RnACo α7, los cuales son capaces de regular la proliferación celular, la angiogénesis, apoptosis y el crecimiento celular. Este trabajo se presenta el diseño y la síntesis de 61 de compuestos, de los cuales se han ensayados 34 en interneuronas del stratum radiatum de la región CA1 del hipocampo de rata (Sprague Dawley), empleando la técnica de Patch-Clamp en la modalidad de célula completa, permitieron establecer que los compuestos sintetizados actúan como antagonistas en el subtipo α7* presentes en esta región del cerebro. Siendo JL-57, JL-58, JL-39, JL-49, JL-50 y JL-38 los compuestos que presentaron mayor inhibición de la respuesta producida por colina (Figura 1). Para entender por qué los compuestos yodometilados son más activos que las bases libres, se llevaron a cabo estudios de simulación molecular utilizando colina, un agonista selectivo para el subtipo α7, el cual es empleado en los estudios electrofisiológicos. El compuesto yodometilato JL-57 y su respectiva base libre JL-54 fueron utilizados en estos estudios. Los resultados mostraron que tanto colina como el compuesto JL-54 generan un puente salino con el residuo Q115 de la cadena complementaria (-) del subtipo α7, a través de moléculas de agua. Es por esto que el compuesto JL-54 tiene poca actividad antagonista y podría sugerirse como un agonista parcial. Por su parte el yodometilato JL-57 no generó puentes salinos, los cuales son importantes para la actividad agonista. Por lo tanto compuestos que carezcan de grupos formadores de puentes de hidrógenos serán antagonista de RnACo, lo cual está acorde con lo reportado en literatura.